本校創立於日治時期昭和2年(西元1927年)4月，初名為「廳地方費立花蓮港高等女學校」，同年5月18日舉行開校式，為東臺灣第一所中等學校。昭和5年(西元1930年)12月15日在花蓮市菁華街2號現址新校舍全部落成，龍柏杜鵑蔚然競秀，庭茵砌草離離凝碧，設備精美與環境清幽，東臺各校無出其右；隔年(昭和6年)舉行本校首屆畢業典禮，畢業生共38名。昭和12年(西元1937年)10月改名為「花蓮港廳立花蓮港高等女學校」。日治期間經歷四任校長：第一任創校校長為井上正男先生，第二任清水善次郎先生，第三任隈部至德先生，第四任藤本元次郎先生。學生以日籍為主，臺籍者僅佔百分之一。

戰後，民國34年(西元1945年)12月5日奉令改名為「花蓮女子學校」，花蓮港廳接管委員會派汪滄溟先生負責接管；35年2月長官公署教育處始派虞孝昭女士為光復後首任校長，並改名為「臺灣省立花蓮女子中學」，39年2月鄭昭懿女士繼之，為第二任校長；44年8月葉淑仁女士繼之，為第三任校長；46年8月鄧玉祥女士再繼之，為第四任校長；51年2月第五任鄭璽女士繼之，迄 55 年 8 月他調；第六任沈雅利女士繼之，60年4月他調；第七任王澤林女士繼之，68年8月他調；第八任王雁彬女士繼之，73年2月他調；第九任賀玉琴女士繼之，任職8年，81年1月他調；第十任楊寶琴女士繼之，任職三年半，84年7月他調；第十一任田正美女士繼之，90年8月他調；李克難女士繼之，95年8月退休，為第十二任校長；宋一芬女士繼之，任職二年，97年8月退休，為第十三任校長；第十四任校長陳修平女士繼之，101年8月他調；程膺先生接掌本校，為第十五任校長，任職八年，109年8月退休；第十六任校長詹滿福先生繼之，109年8月上任，為光復後第一位同時擔任國立花蓮女中以及國立花蓮高中的校長。

改制後，虞校長任內初設高中2班，初中7班，附設簡易師範科1班。鄭校長繼任時，已擴為高中3班，初中11班。葉校長任內，增高中為4班，初中13班。為奉令疏散之準備，並於市郊吉安鄉設立分部，招初中一年級3班，49年秋分部獨立為縣立吉安初級中學，即今之吉安國中。鄧校長任內高中7班，初中增至23班；鄭、沈兩校長任內，高中班數及學生人數逐年增加，至56學年度高中計14班，初中班26班，學生人數達一千八百餘名。57學年起，因我國延長義務教育，初中改制為國民中學，歸由縣市辦理，故自58學年度初中部停辦，學校亦改名為「臺灣省立花蓮女子高級中學」。民國89年2月1日再奉令改名為「國立花蓮女子高級中學」。

歷任校長秉承「溫、恭、勤、儉」之校訓，營造純樸優質的校風，造就學風鼎盛之氛圍，培育無數傑出女性成為國家社會之中堅。賀玉琴校長任職8年期間，多所改革，75學年度爭取經費新建大型體育館，增建特別教室。76學年度改建圖書館，77及78學年度增建綜合大樓，並於79年5月10日配合校慶落成使用。楊寶琴校長任內，本著在穩定中求進步之原則，銳意圖進，升學率逐年提升，82學年度增設美術班，83學年度爭取經費興建學藝大樓，於85學年度落成啟用。田正美校長任內，竭力倡導人本教育，增進師生關係。李克難校長任內，積極推動教育改革，92學年度設置數理及語文資優班，發展學校本位課程，鼓勵師生學習研究，通過教育部優質高中輔助計畫。

宋一芬校長任內則試辦校務基金，進行教學區廁所整修工程，撰寫經營計畫書通過教育部高中優質化輔助方案。陳修平校長任內積極提昇優質教學環境與設備，更專案呈報教育部，爭取經費興建新行政大樓，於101年2月開始使用。程膺校長任內積極提升優質教學環境，106學年度專案呈報教育部，爭取經費整修演藝廳、改建演說教室及興建空廊，將行政大樓、高三教室、學生活動中心及輔導室串連起來。接任的詹滿福校長，一到任就開始著手加強美育大樓的耐震程度，新建多功能風雨球場並進行多間專科教室的改造與整修；後續還有許多美化校園工程及汙水處理工程待進行。民國113年4月3日花蓮地震，學校綜合大樓受損嚴重需要拆除，預計115年2月開始動工重建。

在全體教職員工生群策群力下，校務發展屢獲各界肯定，96學年度起連續6年獲選教育部「高中優質化輔助方案’學校，98年起連續5年獲得財團法人保德信青少年基金會「服務教育楷模獎」，98學年度起連續3年榮獲教育部春暉專案工作評鑑績優社團，100年起連續2年榮獲臺灣輔導與諮商學會「推行輔導工作績優學校」，101學年度通過教育部「優質高中職認證」，榮獲「健康促進學校國際認證」銅質獎及教育部百大優良學校環境教育計畫，102學年度通過教育部高中優質化輔助方案第三期程特色領航計畫，持續推動花蓮女中成為更加優質的校園，並於98、103、108學年度連續榮獲教育部高中「校務評鑑」一等殊榮；本校更是獲得108年度高級中等學校評鑑總成績優等(高中唯一獲獎學校)。