本校創立於日治時期昭和2年(西元1927年)4月，初名為「廳地方費立花蓮港高等女學校」，同年5月18日舉行開校式，為東臺灣第一所中等學校。昭和5年(西元1930年)12月15日在花蓮市菁華街2號現址新校舍全部落開，總校地面積將近4公頃。由於依傍著美崙溪，蒼翠綿延與海天一色，碧濤在望花木扶疏，蓊鬱幽邃校景之美無出其右；隔年(昭和6年)舉行本校首屆畢業典禮，畢業生共38名。昭和12年(西元1937年)10月改名為「花蓮港廳立花蓮港高等女學校」。日治時期歷任四任校長：第一任創校校長為井上專美先生、第二任清水兼次郎先生、第三任長尾望先生、第四任藤本木元次郎先生。學生以日籍為主，臺籍著名僅占四分之一。

臺灣光復，民國34年(西元1945年)12月5日奉令改名為「花蓮女中學校」，花蓮縣廳派秘書兼會計法官張先德先生兼任；35年2月長官公署教育處派卓望由女士為光復後首任校長，並改名為「臺灣省立花蓮女子中學」。39年2月蘇砥敏女士繼之，為第二任校長；44年8月陳澄留女士繼之，為第三任校長；46年8月顧玉珍女士繼之，為第四任校長；51年2月第五任楊蘭女士繼之，迄55年8月他調；第六任沈絳女士繼之，60年4月他調；第七任王澤林女士繼之，68年8月他調；第八任王憲懿女士繼之，73年2月他調；第九任陳不凡女士繼之，任職8年，81年1月他調；第十任楊寶琴女士繼之，任職三年半，84年7月他調；第十一任田麗珠女士繼之，90年8月他調；不凡女士繼之，95年8月退休，為第十二任校長；朱一芳女士繼之，任職二年，97年8月退休，為第十三任校長；第十四任校長陳德正女士繼之，101年8月他調；程膺先生接掌本校，為第十五任校長，任職八年，109年8月退休；第十六任校長詹滿福先生繼之，109年8月上任，為光復後第一位男性擔任省立花蓮女子中學校長。

改制後，編制最先內部設高中2班，初中7班，附設簡成師範科1班，職員最廣時，已擴為高中3班，初中11班。第二任校長任內，增高中為4班，初中13班。為奉令疏散之準備，曾於新城店安置疏散分部，初中一年級3班。49年秋分部獨立為縣立新城初級中學，即今之北安國中。顧校長任內高中7班，初中擴至23班。第一任校長任內，高中班數及雙十人數陸續增加。至56年度高中有計16班，初中計26班，學生人數達一千八百餘名。57年秋，因政府推行九年國教，初中改由縣屬中學，編制由縣治理，故58學年起初中開始停招，學校亦改名為「臺灣省立花蓮女子高級中學」。民國89年2月1日奉令改名為「國立花蓮女子高級中學」。

歷任校長秉持「溫、恭、勤、儉」之校訓，美化綠化優雅精緻的校園，造就無數傑出女性成為國家社會大樑。健玉校長任職8年期間，多所變革，75年度爭取興建大型體育館，擴建特別教室、76年度改建圖書館、77及78年度修復綜合大樓，並於79年5月10日配合校慶落成啟用。楊寶琴校長任內，本著在穩定中求進步之原則，充實圖書、升學率逐年提升，82學年度爭取興建雙蓮大樓，於85學年度落成啟用。田麗珠校長任內，致力環境人本化、籌建網室蘭花房、積極推動特殊教育、92學年度宿舍落成及績效獲優良，為兩級校地打底，積極碩士優良研究，週良教育部高中職計畫。

朱一芳校長任內測試核定校務基金，進行教學區廁所整修工程、校產處與計畫書處理與教育署優化試辦方案。陳德正校長任內積極推廣親師與增進溝通，更專募學程教育館，爭取經費翻新行政大樓，於101年2月開始啟用。程膺校長任內積極提升優質環境、106年逐年專募學校教育館、爭取經費整修高壓電、汰換消控設備及冷氣空調，將行政大樓、高三教室、學生活動中心及藝能學術建設優化、接任的詹滿福校長，一到任就開始著手全校性的大大翻修，新建冷氣機房與全校儲能發行各項圖專科教室的改裝整修，連續兩年的安全校園工程及污水處理工程的進行。民國113年4月3日花蓮震災，學校綜合大樓受損嚴重需要拆除，預計115年2月開始動工重建。

在全體教職員工生群策群力下，校務發展屢創各界肯定。96學年度連續6年獲得教育部寬列「高中優化私制方案」學校，98年連續5年獲得財團法人溫世仁文教基金會「服務特質模範獎」，98學年度連續3年獲得教育部青春輔導工作評鑑優秀學校、100年連續2年獲得臺灣網路教育協會「推行網際工作優秀學校」、101學年度精質有能「優質高中甄選認證」、榮獲「健康促進學校國際認證」銀質獎及教育部百大優秀健康促進推動計畫。102學年度順利教育部高中優化私制方案第三期課程特色計畫書，持續帶動花蓮女中成為更優質的校園，並於98、103、108學年度連續榮獲教育部高中「校務評鑑」一等榮譽，本校更更榮獲108年度原住民族語高中職辦學成績卓越優秀(高中唯一獲選學校)。